INTRAOPERATIVE GENEXPRESSIONS-ANALYTIK ZIRKULIERENDER TUMORZELLEN

Dabei werden aus 5 Röhrchen EDTA-Blutes, welches intraoperativ entnommen wird, die darin schwimmenden Tumorzellen isoliert und wie im folgenden dargestellt, molekular charakterisiert.

Dies erlaubt
- eine rechtzeitige Therapie
- die Beantwortung der Frage, ob die Erkrankung oder der operative Eingriff Tumorzellen gestreut haben oder nicht.

Durch Kenntnis der in diesen Zellen individuell aktivierten Gene kann entschieden werden, ob:
- eine Hemmung der Aromatase,
- der Einsatz monoklonaler Antikörper, von Tyrosinkinasehemmern, von Cytostatika oder
- immunadjuvanten Strategien am sinnvollsten ist.

Lassen Sie die Metastasenprohylaxe schon intraoperativ beginnen.





Die Expression des Onkoproteins c-myc korrespondiert mit einer Mutation der Zellteilungsbremse APC. Durch die Mutation dieses Genes wird eine Signalkaskade ausgelöst, die zur Aktivierung des bis dahin ruhenden c-myc-Onkogenes führt. Dies lässt sich mit einem festgeklemmten Gaspedal vergleichen:
Es gibt der Zelle das Zeichen sich ununterbrochen zu teilen - das für Krebs charakteristische unkontrollierte Zell-Wachstum beginnt.
Unseres Wissens gibt es bis heute keine Therapiestrategie gegen das c-myc, sieht man von der Anwendung immunkompetenter dendritischer Zellen und des Phenylbutyrates ab.
c-myc unterdrückt die Induktion wachstums-blockierender Gene durch DNA-schädigende Agenzien (= Cytostatika). Daraus resultiert, dass bei Vorhandensein von c-myc DNA-schädigende Cytostatika wirkungslos sind. c-myc spielt eine Schlüsselrolle bei der für das Tumorwachstum erforderlichen Neubildung von Blutgefäßen.
Somit versorgt c-myc den Tumor mit neuen Blutgefäßen, induziert also die Neoangiogenese.

Literatur: Amundsen, S.A., Onkogen, Vol. 17, 29. Oktober 1998


Das Tumor-Suppressorgen p53 reguliert zusammen mit den Onkogenen die Zellteilung und sorgt bei Beschädigungen des genetischen Apparates der Zelle für ein Anhalten der Zellteilung bis zur eingetretenen Reparatur des Schadens oder für die Auslösung des Zellunterganges (Apoptose).
Wenn dieses Tumor-Suppressorgen selbst beschädigt wird, beispielsweise durch Karzinogene (Krebsgifte) oder Mutation kann daraus ein unbegrenztes Zellwachstum im malignen Sinne resultieren.
Wenigstens 50 % aller beim Erwachsenen auftretenden Tumore weisen die mutierte Form des Tumor-Suppressorgenes p53 auf. Tumore, welche p53-Mutationen aufweisen, werden von einigen Wissenschaftlern als von vornherein chemoresistent angesehen. Nach Mutation des gesunden w-Types wird aus dem Tumor-Suppressorgen p53 ein Tumorpromoter. Man nennt dieses Phänomen „Gain of function“, also Zugewinn einer unerwünschten malignisierenden Funktion. Dies ist hier der Fall.

Literatur: Ärztezeitung 10.10.1994 „Nachweis von p53 m-Antikörpern bereits Monate vor der klinischen Diagnose“ Volkmann N., „p53-Auto-Antikörper bei malignen Erkrankungen: Bedeutung und klinische Relevanz“, Klinisches Labor, 40, 1193, 1994


Das Vorhandensein des RAS-Onkoproteines (Krebs-Eiweißes) ist charakteristisch für eine maligne transformierte Signalverarbeitung in der Zelle. Das Vorhandensein von RAS und eines weiteren Onkoproteines sowie einer Beschädigung des Tumor-Suppressorgenes p53 reicht aus, um eine gesunde Zelle maligne zu transformieren.
RAS ist ein energieverbrauchendes, die Phosphorylierung der Tyrosinkinase regulierendes Oncogen-Produkt, dessen verstärktes Vorhandensein zu einer ungeregelten Zellteilung führt.
Dies ist charakteristisch für die Entstehung von Krebs.
Nach neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen vermag VEGF, der vaskulare endotheliale Wachstumsfaktor das Metastasierungs-verhalten der Krebszelle zu beeinflussen. Darüber hinaus steuert VEGF das Teilungsverhalten der endothelialen Zellen der Kapillaren. Diese können stimuliert durch VEGF ihr Wachstum in Richtung auf eine wirksame Kapillarisierung des Tumors richten, was diesen einerseits mit Wirkstoffen versorgt, andererseits den Anschluss an den Kreislauf ermöglicht.
Somit signalisiert das Vorhandensein von VEGF in /auf der Krebszelle deren Fähigkeit dem Tumor neue Kapillaren zur besseren Blutversorgung und effizienteren Tumorzell-Aussaat zu verschaffen.

Literatur: „Predective value of vascular endothelial growth factor (VEGF) in metastasis and prognosis of human cancer“, British Journal of Cancer (1998) 78 (10), 1379-1384


Was die Chemoresistenz-Testung angeht, so wird darauf verwiesen, dass eine Resistenz gegenüber alkylierenden Chemotherapeutika immer mit dem Vorhandensein des MDR-Genes assoziiert ist. Es bildet dann eine in der Zellmembran integrierte Pumpe, die die Tumorzelle erfolgreich gegen ein Chemotherapeutikum verteidigt, es regelrecht wieder herauspumpt. Eine Chemotherapie sollte ohne vorherige Resistenztestung nicht eingesetzt werden. Nach Meinung von Rechtsmedizinern kann eine Chemotherapie dann den Tatbestand der Körperverletzung darstellen.

Literatur: Ipfner Dr., „Epitope maping of monoclonal antibodies specific for 190-KDA multi-drug resistance protein (mrp)“, British Journal of Cancer (1998) 78 (9), 1134-1140


Man kann das erb/B-Protein als verstümmelten EgF-Rezeptor mit nicht regelbarer Daueraktivität auffassen: Es kommt zu einem Zellwachstum ohne Regulationsmöglichkeit - Zeichen einer malignen Entartung. Die Dauer-Aktivität infolge Überexpression oder Mutation kann durch Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) nachgewiesen und durch monoklonale Antikörper blockiert werden.

Literatur: Drs. Ennen, Bäuerle in der Fachzeitschrift der technischen Assistenten in der Medizin, Seite 17, 1990.


Die Urokinase gehört zu den tumorzell-assoziierten Proteasen und ist ein vom Lymphknotenstatus unabhängiger Prognostikator der Invasivität und Aggressivität der Tumorzelle. Die Urokinase-Aktivität ist assoziiert mit dem Metastasierungspotential der Tumorzelle. Je geringer die Urokinase-Aktivität ist, desto kleiner wird das Metastasierungspotential.
Im Zeitalter der Molekularpathologie dürfen Karzinome nicht mehr nur nach der Größe des Primärtumors, der Zahl der befallenen oder nicht befallenen Lymphknoten definiert werden, vielmehr ist auch der Expressionsgrad der Urokinase zu definieren.

Survivin ist ein Gen, welches ein Eiweiß herstellt, das die Zellen vor Selbstauflösung nach Bestrahlung schützt. Es gilt daher als Strahlenresistenzfaktor. D.h. bei survivin-positiven Zellen hat die Bestrahlung keinen Sinn.

Literatur: „Spontaneous and radiation induced apoptosis in colorectal carcinoma cells with different intrinsic radiosensitivities: Survivin as aradioresistance fator“ – Rödel et al – Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. Vol. 55, No. 5, pp. 1341-1347, 2003). Tumorkranke mit positivem Survivin sind eher auswählbar für eine Immuntherapie.


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